AİLEVİ  AKDENİZ ATEŞİ

Ailevi  Akdeniz Ateşi otozomal resesif geçişli, tekrarlayan febril ataklarla ve periton, plevra, sinovya gibi serozal yüzeylerin inflamasyonu sonucu  gelişen karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı gibi belirtilerle  seyreden kronik bir hastalıktır¹.

2.1.1. TARİHÇESİ

            Son yıllarda yapılan haplotip analizlerine göre FMF hastalığının en az 2500 yıllık geçmişi olduğu belirtilmiştir⁷. Bu hastalığa ait semptomlar ilk kez yirminci yüzyılın başlarında tarif edilmeye  başlanmıştır. Janeway  ve Mosental⁹, 1908 yılında 16  yaşında Yahudi bir kızda  tekrarlayan  ve ateş atakları tariflemişler; takiben klinik  bir antite olarak ilk kez Siegal⁹ tarafından 1945 yılında 10 olguda semptomlar ve laboratuvar bulguları birleştirilerek  “Beningn paroksismal peritonit” olarak adlandırılmıştır. Takip eden yıllarda bu hastalığa literatürde “Tekrarlayan (recürrent) poliserozit, Periodik peritonit gibi isimler verilmiş ve son olarak, Sohar⁹ ve arkadaşlarının önerdiği ‘’Familial Mediterranean fever (Ailevi  Akdeniz ateşi)’’ ismi 1967 yılından beri yaygın olarak kullanılmaktadır.

            2.1.2. EPİDEMİYOLOJİ

         Ailevi Akdeniz ateşi Yahudiler, Araplar, Ermeniler ve Türkler gibi belli etnik grupları seçen bir hastalıktır¹. Kuzey Afrika’da yaşayan Sefardik Yahudilerinin FMF prevalansı 1/250 ile 1/1000 arasında, tahmini taşıyıcılık sıklığı ise 1/8 ile 1/16 arasında değişmektedir. Amerika’da yaşayan Ermeni topluluğunda taşıyıcılık oranının 1/7 gibi yüksek olduğu bildirilmiştir⁹.

            Ülkemizde ise Özen¹⁰ ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada prevalans, şüpheli FMF olgularıyla birlikte 9.3/10.000 olarak bulunmuş ve bu oranın daha önceki yayınlarda belirtilen rakamlardan daha yüksek olduğu bildirilmiştir.

           2.1.3. GENETİK ÖZELLİKLER

Ailevi Akdeniz ateşi otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır¹. Pras² ve arkadaşları tarafından 1992 yılında yapılan “linkage analizine” dayalı çalışmada FMF geninin (MEFV-Mediternean FeVer) kromozom 16p13,3’de lokalize olduğunun gösterilmesiyle, FMF patogenezini aydınlatmaya yönelik genetik çalışmalar son yıllarda hız kazanmıştır.

Ailevi Akdeniz ateşi (FMF) geni ile ilgili olarak “National Institutes of Health (NIH) ve French konsorsiyumu’’ olmak üzere  iki farklı grup  MEFV geni ile ilgili çalışmaları eş zamanlı yürütmüşlerdir¹¹. Ailevi Akdeniz ateşinden sorumlu MEFV genine NIH, Pyrin (Yunanca Pyros-ateş), Fransız konsorsiyumu, Marenostrin (Akdenizin eski latince adı Mare nostrum)  ismini vermişlerdir^8-11. Pyrin-Marenostrin geni (MEFV gen) 10 kb uzunluğunda olup, 10 exondan oluşmuştur ve 781 aminoasitli pyrin proteinini kodlamaktadır. Bu genle ilgili bulunan bütün mutasyonlar 10. exonda saptanmıştır¹¹. Pyrin-marenostrin proteini özellikle nötrofillerde yer almakta ve her dokuda bulunmamaktadır. Pyrin-marenostrin proteininin görevi, nötrofil aktivasyonunu baskılayarak inflamasyonu inhibe etmektir^9,10,11. MEFV genindeki herhangi bir mutasyon pyrin proteininin antiinflamatuar görevini engellemekte, sonuçta hastalık bulguları ortaya çıkmaktadır¹¹.

 Oluşturulan her iki konsorsiyum  MEFV genindeki mutasyonlarla ilgili ilk çalışmalarında 5 farklı etnik grupta,  4 farklı mutasyon oldugunu belirlemişlerdir¹¹. Şimdiye kadar MEFV geninin 19 mutasyonu bulunmuştur⁸. MEFV geninin klonlanmasıyla bulunan  en yaygın 4 mutasyon şöyledir:

1. Metionin yerine valin gecmiştir.     ( M 694 V )

           2. Valin yerine alanin geçmiştir.        ( V 726 A )

           3. Metionin yerine izolösin geçmiştir. ( M 680 I )

                     4. Metionin yerine izölösin geçmiştir. ( M 694 I )

Tablo I: Mutasyonların etnik kökenlere göre dağılımı

Gen çalışmalarına başlandıktan sonra Yahudiler, Ermeniler, Türkler ve Araplarda etnisiteye özgü mutasyon olmadığı, bilinen mutasyonların değişik oranlarda da olsa tüm etnik gruplarda görülebileceği belirtilmiştir⁸ .

MEFV genindeki çeşitli mutasyonlara bağlı oluşan değişik haplotiplerin amiloidoz gelişme sıklığını belirlediği, hatta FMF’in farklı şiddette seyretmesinin ve amiloidoz sıklığının değişik etnik topluluklarda farklı olmasının nedeninin genotip-fenotip ilişkisine bağlı olduğu ileri sürüldüyse de; genotip-fenotip ilişkisiyle  ilgili çalışmalarda alınan sonuçlar tartışmalıdır^8,12. Ailevi Akdeniz ateşli Türk ailelerinde  M694V mutasyonunun ilk sırayı aldığı, amiloidli FMF’lilerin hepsinde en az bir alelde  M694V  mutasyonun saptandığı belirtilmiştir¹².

Günümüzde halen hasta olmasına rağmen, bilinen mutasyonların saptanamadığı hastalar %15-20 oranındadır. Bu yüzden genetik çalışmalar ile kesin tanı koymak her zaman mümkün gözükmemektedir⁸.

2.1.4. FMF PATOGENEZİ

Ailevi Akdeniz ateşi etiyolojisi bilinmeyen, patogenezi henüz tam olarak aydınlatılamamış herediter bir hastalıktır. FMF atakları sırasında inflamatuar olayların meydana geldiği bilinse de moleküler mekanizmaları tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır¹.

 Pras² ve arkadaşlarının 1992’de FMF ile ilgili MEFV genini bulmalarıyla, hız kazanan genetik çalışmalarmadan önce, etiyopatogeneze yönelik birtakım hipotezler ileri sürülmüştür. Bunlardan bazıları şunlardır:

Nötrofillerin Rolü: Ailevi Akdeniz ateşi atakları sırasında nötrofillerden zengin serozal  inflamatuar reaksiyonlar meydana geldiği için FMF’li hastaların nötrofilleriyle  sağlıklı olguların nötrofilleri  in vitro şartlarda karşılaştırılmış; FMF’li nötrofillerin normal fagositoz,  kemotaksis, mikrotübüler fonksiyon ve morfolojide olduğu gösterilmiştir^14, Bir başka çalışmada asemptomatik FMF hastalarının nötrofillerinin ısı ve hipotonik ortama yanıt olarak daha fazla lizozim salgıladığı ve artmış kemiluminesens gösterdiği tespit edilmiştir¹⁵. Ayrıca FMF’li hastaların monositlerinin fagositik ve bakterisidal kapasiteleri normalden düşük bulunmuştur¹². Bu veriler FMF patogenezini aydınlatmaya yetmemiştir.

Katekolamin metabolizma bozukluğu: Bir rastlantı sonucu  1976 yılında Hayashi¹⁶ ve arkadaşları FMF’de noradrenalin infüzyonu ile atak başladığını ve üriner noradrenalin atılımının arttığını, reserpin verilerek noradrenalin depoları boşaltılıp, nörotransmitterlerin salınımı azaltıldığında akut FMF atağının baskılandığını  görmüşlerdir. Bu gözlemler, FMF’in katekolamin mekanizmasındaki bir defekte bağlı olabileceğini düşündürmüştür. Barakat¹⁷ ve arkadaşları bu düşünceden yola çıkarak FMF’li 22 olguya  ortalama 13.6 ay süreyle düşük doz reserpin vermişler; olguların %60’ında  atakların ya tümüyle baskılandığını ya da atak sıklığının belirgin şekilde azaldığını gözlemişlerdir. Aynı grup FMF’dekine benzer semptomları görmek için FMF’li ve sağlıklı kontrol grubuna sempatomimetik bir madde  metaraminolü  infüze edip, yanıtı gözlemişlerdir. İnfüzyondan sonra FMF atağına benzer fakat daha hafif seyirli atak geliştiğini ve bu yöntemin FMF tanısını koymada yüksek spesifite ve sensiviteye sahip olduğunu ileri sürmüşlerdir. Bu konuyla ilgili olarak yapılan ileri araştırmalar, testin FMF tanısında belirtildiği kadar önemli olmadığını ve bilinenlere ek biyokimyasal sonuçlara ulaştırmadığını ileri sürmüşlerdir⁹. Bu konuyla ilgili yapılan diğer bir çalışmada dopaminin noradrenaline dönüşmesini sağlayan dopamin  beta hidroksilazın arttan düzeylerinin ataklara neden olduğu ileri sürülmüş, fakat başka çalışmalarda sağlıklı kontrollerle  FMF hastalarındaki düzeyler arasında anlamlı bir farklılık tespit edilememiştir^12,18.

            Lipid metabolizma bozukluğu: Yağ metabolizmasındaki kusur sonucunda oksidan maddelerin üretildiği ve bunların hücre membranlarına zarar vererek, FMF atağının gelişmesine neden olduğu düşünülmüştür, fakat bu konuda çok araştırma  yapılmasına rağmen net bir sonuca ulaşılamamıştır¹².

Lipokortin yetersizliği: Shohat¹⁹ ve arkadaşları FMF patogenezinde fosfolipidleri araşidonik asite çeviren fosfolipaz A₂ enziminin baskılanmasında görevli, lipokortin yetersizliğini sorumlu tutmuşlarsa da henüz FMF’li hastalarda lipokortin eksikliği gösterilememiştir.

           İmmünolojik anormallikler: Ailevi Akdeniz ateşi olan bazı olgularda poliklonal immünglobülin artışı, T hücre sayısında hafif bir azalma, supresor T hücre fonksiyonunda bozukluk, PPD yanıtında bozukluk, romatoid faktör (RF), antinükleer antikor (ANA), çift sarmallı DNA (dsDNA) gibi otoantikorlara rastlanılması üzerine, immunolojik anormalliklerin ilişkisi araştırılmış; FMF’in primer otoimmün bir hastalık olmadığı, belirtilen immünolojik değişikliklerin inflamasyona ikincil ortaya çıkan nonspesifik bulgular olduğu belirtilmiştir.

            C_5a inhibitör protein eksikliği: Mantzer²⁰ ve arkadaşları FMF olgularının sinoviyal sıvılarında C_5a inhibitör  protein eksikliğini göstermişlerdir. C_5a inhibitör protein eksikliğinde, C_5a ve güçlü bir proinflamatuar sitokin olan  interlökin-8 (IL-8)’in inhibisyonunda bozukluk olup inflamasyon durdurulamamaktadır¹².

            Proinflamatuar sitokinlerin rolü: Tümör nekrozis faktör-alfa (TNFµ) endotel hücrelerine lökosit adezyonunu arttıran, nötrofilleri aktive eden, akut faz yanıtlarını başlatan proinflamatuar bir sitokindir¹². Schattner²¹, FMF atağı sırasında TNFµ  düzeylerini belirgin şekilde düşük, remisyon sırasında ise yüksek bulmuşken; Özyılkan²² ve arkadaşları, TNFµ  düzeylerinin atak  döneminde kontrollere göre belirgin yüksek olduğunu saptamışlardır.

 2.1.5. KLİNİK BULGULAR

Ailevi Akdeniz Ateşi, karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı ve ateşlenmeyle seyreden tekrarlayıcı bir hastalıktır¹.  Hastalığın başlangıç yaşı ile ilgili farklı değerler belirtilse de %80 oranında ilk 10 yılda, %90 oranında ise ilk 20 yılda başlamaktadır⁸. Erkek/Kız oranı ise 1.5-2.0/1.0 olarak bildirilmiştir⁹.

Atakların sıklığı ve şiddeti bireylere göre değişebileceği gibi aynı bireyde bile farklılıklar gösterebilmektedir. Atakların ne zaman başlayacağının bilinmemesi önemli bir özelliktir¹¹. Ataklar ani başlangıçlı olup, genellikle 12-72 saat içerisinde son bulmaktadır. Bazı hastalar atağın başlayacağını sıcak basması veya terlemeler gibi prodromal belirtilerle anlayabilirler⁹. Soğuk ortamlar, yorucu aktiviteler gibi stresfaktörleri, FMF atağını başlatabilirler. Geçirilen her atakta farklı klinik semptomlar olabileceği gibi hep aynı semptomlarla atak geçiren hastalar da vardır¹¹. Ateş yüksekliği çoğu kez 39-40 C^0’yi bulmakta ve ateşin yükseklik derecesi inflamasyonun anatomik  genişliğine göre değişip,  bir sonraki atakta farklı olabilmektedir. Hastalar ataklar arasındaki dönemde tamamen sağlıklıdırlar⁹.

Birçok hasta kadında atakların daha çok menstrüel dönemde görülmesi, gebelik sırasında atakların kaybolup, doğumdan sonra tekrar başlamasıyla dişi seks hormonlarının hastalığın şiddetini etkilediği düşünülmüştür⁹.

KARIN AĞRISI: Ailevi Akdeniz ateşi hastalarının %90’nında,  en sık görülen belirti olup, olguların %50’sinin de ilk yakınmasıdır⁹. Ağrı yaygın veya karnın bir kadranında lokalize olup, periton inflamasyonu sonucunda gelişen peritonite bağlı olarak karında hassasiyet, tahta sertliğinde rijidite, bağırsak peristaltizminde azalma ağrıya eşlik edebilmekte; X-ray filmlerinde hava–sıvı seviyeleri görülebilmektedir. Bu tablo sıklıkla akut batını taklit ettiğinden, hastalar sorgulandıklarında geçmişlerinde laparotomi veya laparaskopi geçirdikleri ve negatif bulgular elde edildiği öğrenilir. Hasta opere edilmezse 6-20 saatte semptomlar azalıp, 24-48 saatte normale dönmektedir. Nadiren   de olsa ileus  görülebilmektedir^9-11.

Tekrarlayan peritonit atakları, fibröz adezyonlardan dolayı kadınlarda steriliteye neden olabileceği unutulmamalıdır⁹.

         GÖĞÜS AĞRISI: Plevral inflamasyona bağlı göğüs ağrısı Yahudi, Arap ve Türk hastaların %50’sinden fazlasında görülen bir semptomdur⁹. Olguların %5’inde klinisyene ilk  başvuru  göğüs ağrısı nedeniyle olabilmektedir¹². Plörezi gelişimine ise en sık Ermenilerde rastlanmaktadır^1,23. Plevral tutulum genelde tek taraflı olup, fizik incelemede göğsün bir tarafında solunum seslerinde azalma saptanabilmektedir. Akciğer grafilerinde kostofrenik açıda minimal efüzyon, bazen atelektazik alanlar saptanabilmektedir. Efüzyon 48 saat içerisinde çözülmektedir^9,11.

            Perikardit FMF’in seyrek görülen bir  klinik bulgusu olup, retrosternal ağrı, EKG’de ST segment yüksekliği, ekokardiyografide perikardiyal efüzyon varlığı ile karakterizedir¹¹. 

            EKLEM AĞRISI: Ailevi Akdeniz ateşine bağlı artralji  ve artrit FMF’li Kuzey Afrikalı Yahudilerin %75’e yakınında rapor edilmişken²⁶, ülkemizin de içinde bulunduğu diğer FMF popülasyonlarının yarısından azında eklem tutulumu görülmektedir^9,24. Sadece artralji olguların %50’sinden azında olmaktadır⁹. 12 yaşın altındaki çocuklarda bazen yalnızca artrit atakları tabloyu oluşturmakta, diğer bulgular daha sonra eklenmektedir⁸.

Eklem tutulumunun %70’i artrit şeklinde olmaktadir⁸. Ailevi Akdeniz ateşine bağlı akut artritin üç karakteristik özelliği vardır: Birinci özelliği,  ilk 24 saat içerisinde  çok yüksek ateşle birlikte başlaması; ikinci özelliği,  diz, ayak bileği, kalça eklemi gibi  alt extremitenin tek ve büyük bir eklemini tutması; üçüncü özelliği ise  belirti ve bulguların 24-48 saat içerisinde arttıktan sonra, sekel bırakmadan yavaş yavaş iyileşmesidir¹¹. Tipik artrit atağı birkaç gün içerisinde düzelse de FMF hastalarının %5’inde eklem bulguları bir aydan daha fazla sürebilmektedir⁹. Ataklar minor travma veya uzun yürüyüş gibi eforlardan sonra başlayabilmektedir. Etkilenen eklemlerde sıklıkla değişen sayılarda nötrofil içeren steril efüzyon bulunmaktadır¹¹.

Uzamış artrit sıklıkla kalça ve diz eklemi bazen ayak bileği, omuz, temporomandibular ve sternoklavikular eklemlerde olmaktadır²⁵. Kronik monoartrit gelişen olgularda ağrı ve inflamasyon  birkaç hafta veya ay içerisinde kendiliğinden hafifleyip, kalça eklemi dışındaki eklemlerde sekel bırakmadan iyileşmektedir¹¹. Özellikle sakroileitis gelişenlerde eklem replasmanı gerektirecek kadar siddetli deformite olabilir.  Sakroileitisle birlikte veya tek başına seronegatif (HLA B-27) spondiloartropati de görülebilmektedir. Spondiloartropatinin özelliği, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAİD) iyi yanıt verip, kolşisine yanıt vermemesidir^26,27.

ERİZİPEL BENZERİ ERİTEM: Bu hastalıkla ilgilenen pekçok yazara  göre erizipel benzeri eritem, FMF’in karakteristik özelliğidir²⁸. Yayınlardaki sıklığı %3-46 arasında değişmektedir⁹. Eritemli, hassas, 10-15 cm çapındaki keskin sınırlı sıcak lezyonlar genelde diz altında bacak ön yüzünde, ayak sırtında tek taraflı veya simetrik olarak yerleşip, 24-48 saat içinde sonlanmaktadır^9,11. Lezyon bölgesinden yapılan cilt biopsisinde dermal ödem, hiperemi, nötrofil infiltrasyonu görülmektedir¹².

MİYALJİ: Ailevi Akdeniz ateşi hastalarının %20 kadarında mevcut olup, genelde egzersiz sonrası ve uzun süre ayakta durduktan sonra ortaya çıkmaktadır^8,9. Dinlenmeyle ve antiinflamatuar  ilaç alımıyla birkaç saat içerisinde gerilediği görülmüştür¹¹. 1994 yılında 12 FMF’li çocuk hastada  “febril miyalji sendromu” tariflenmiştir. Bu sendromda 38,5 C⁰’e kadar yükselen ateşle birlikte bir ekstremiteyi ilgilendiren kas grubunun şiddetli ağrısıyla, periton irritasyonu olmayan karın ağrısı, diyare, purpura, sedimantasyon yüksekliği, lökositoz ve hiperglobüleniminin olduğu ve 1 mg/kg dozunda kullanılan prednisolon tedavisine kısa sürede yanıt verdiği görülmüştür^11,29.

VASKÜLİT: Ailevi Akdeniz ateşi olan bazı hastalarda genel popülasyona göre vaskülitin bazı formları daha sık görülmektedir. FMF’li hastaların %5-7’sinde Henoch–Schönlein purpurası bildirilmiştir. Poliarteritis nodosa FMF’li hastaların % 1 kadarında görülmüştür ve bu oran genel popülasyona göre oldukca yüksektir³⁰. Ailevi Akdeniz ateşi ile epidemiyolojik  benzerlikler gösteren Behçet hastalığında, bazı FMF mutasyonlarının (M694V, V726A, E148Q) sağlıklı kontrollere göre sık görülmesinden dolayı, FMF hastalarında söz konusu mutasyonların Behçet hastalığı için ek yatkınlığa yol açabileceği bildirilmiştir³¹.

ORŞİT: Çocuk ve prepubertal  erkeklerde görülmekte hatta FMF’in ilk  bulgusu olabilmektedir. Tunika vajinalisin inflamasyonu sonucu   gelişen skrotal ödem ve şişlik 12-24 saatte sekel bırakmaksızın kendiliğinden iyileşmekte, bazen komplikasyon olarak testis torsiyonu gelişebilmektedir^9,34.

FERTİLİTE: Erkeklerde etkilenmemiştir. FMF’li kadınlarda pelvik adezyonlardan veya atak sırasında gebeliğin sonlandırılmasından dolayı bozulabileceği bildirilmiştir ^9,35.

SPLENOMEGALİ: Hastaların bazılarında amiloidoza bağlı olmayan,  kot altını 1-4 cm kadar geçen  splenomegali olabilmektedir ⁹.

BAŞ AĞRISI:  Ataklar sırasında  hastaların bazılarında başağrısı da gelişebilmektedir³⁸. Birkaç yayında artmış BOS proteininin ve değişik sayıdaki lökositin meningeal irritasyona yol açtığı bildirilmiştir. Hatta febril konvülsiyonlar ve EEG anormallikleri de bildirilmiştir^36,37.  

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   2.1.6. FMF   TANISI

Ailevi Akdeniz ateşinin tanısında spesifik, tanı koydurucu bir laboratuvar testi yoktur. Ailevi Akdeniz ateşi tanısı hastanın aile öyküsü, ataklarla karakterize tipik klinik öyküsü ve yardımcı laboratuvar testlerinden yararlanılarak konulmaktadır^9,10,11.  Laboratuvar testlerinden tam kan sayımı kronik hastalık anemisi ve sola kaymayla birlikte lökositozu gösterirken, atak sırasında sedimantasyon, CRP, fibrinojen, haptoglobülin, C3-C4  gibi akut faz reaktanlarındaki artış da klinik tabloyla birlikte FMF tanısını koymada yardımcıdırlar. Atak sırasında  yapılan idrar tetkikinde geçici mikroskopik hematüri ve proteinüri  görülebilmektedir⁹.

Ailevi Akdeniz ateşi tanısını koyabilmek için 1997’de Sheba Tıp Merkezinde (Tel Hashomer) kriterler sınıflandırılmaya çalışılmıştır. Bu çalışmada 105 hasta, 106 kontrol olmak üzere 211 kişi üzerinde 27 belirti ve bulgunun  prevalansı değerlendirilmiş, belirlenen kriterlerin sensivitesi %95’in, spesifitesi %97’nin üzerinde tespit edilmiştir³⁸. Günümüzde, 1997  yılından itibaren Tel–Hashomer kriterleri diye bilinen bu kriterler,  FMF tanısında yaygın olarak kullanılmaktadır¹¹.     

Tablo II: Tel Hashomer Tanı Kriterleri

2.1.7. AYIRICI TANI

Hiperimmunglobülinemi  D sendromu  (HIDS), FMF ile en çok karışan hastalıktır³⁹.  Artrit şeklinde eklem tutulumu ön planda olan hastalar ise  en fazla sistemik  juvenil romatoid artrit (sistemik JRA, Still’s hastalığı) ve daha az sıklıkta (%6) akut eklem romatizması (ARA)  ile  karışabilmektedir^8-40.

Hiperimmunglobülinemi D sendromu otozomal resesif geçişli, tekrarlayıcı ateş, artrit, kusma diare karın ağrısı, deri lezyonları, lenfadenopati, başağrısı ile karakterize seyrek görülen bir hastalıktır. Avrupa, Şili, Japonya’da, daha az sıklıkta Türkiye’de görülmektedir.  Bütün hastaların serum Ig D düzeyleri yükselir (>100 U/ ml). Tedavisi yoktur; fakat atakların sıklığı ve şiddeti yaşla birlikte azalma eğilimindedir. Ailevi Akdeniz ateşi hastalarında ise ataklar sırasında HİDS’deki gibi yüzeyel lenf bezlerinde şişlik görülmemektedir ve ancak %13’ünde Ig D yükselmekte, kolşisin ile atakların sıklığı ve şiddeti azaltılabilmektedir^9,39. 

Juvenil romatoid artritin sistemik formu FMF‘le çok karışmaktadır⁴⁰. Özen¹⁰ ve arkadaşlarının 46,813 çocuk üzerinde yaptıkları saha çalışmasında JRA prevalansı 6.4/10.000 olarak bulunmuş, bunlardan 2.8/10.000’i önce FMF tanısı almıştır. Michels⁴⁰ ve arkadaşları FMF’in ayırıcı tanısında, FMF’e ait aile öyküsü ve etnik kökenin sorgulamasının, tipik karın ağrısı ve eklem bulgularının kısa sürdüğünün (12-72 saat) bilinmesinin önemli olduğunu belirtmişlerdir.

2.1.8. FMF’İN   TEDAVİSİ

Ailevi Akdeniz ateşi tedavisinde kullanılan kolşisin ‘’Colchium autumnale‘’ denilen çiçekten elde edilen bir alkaloiddir⁸.

 İlk kez  1972 yılında Goldfinger⁴¹ tarafından profilaktik kolşisin kullanımının etkinliğinden bahsedilmiştir. Kolşisin, mitoz bölünme sırasında, metafazda mikrotübül sistemini inhibe ederek, monosit ve nötrofil motilitesini azaltıp; lökosit cAMP düzeyini arttırarak lizozomal degranülasyonu  baskılamaktadır^1,42.  Günlük 1-2 mg kolşisin kullanımının etkinliği, 1974’de Zemer⁴² ve arkadaşlarının yaptığı çift-kör, bağımsız randomize  bir çalışmayla gösterilmiştir. Çocuklarda 1.2 mg/m²/gün dozunda alınan kolşisin, nöbetleri azaltmakta veya tamamen yok etmektedir⁸. Kolşisin  tedavi edici olduğu kadar akut atakları  sonlandırıp, amiloidoz gelişimini önleyen etkili bir ilaçtır^3,8,43. İsrail’de yapılan prospektif bir çalışmada, amiloidi olmayan 960 olgudan, 11 yıl boyunca günlük kolşisin tedavisine düzenli olarak uyan 906  hastanın  %2’sinde amiloidoz gelişirken,  9 yıldan fazla  tedavisine uymayan 54 hastanın %49’unda amiloidoz geliştiği bildirilmiştir⁴³. Özer²⁴ ve arkadaşları kolşisin kullanmadan önce FMF’lilerin %60’ında amiloidoz gelişirken, kolşisin kullanımı ile birlikte bu oranın %3’lere düştüğünü göstermişlerdir. Kolşisinin sürekli günlük olarak uygulanmasının, aralıklı uygulanmasına göre amiloidozun önlenmesinde daha etkili olduğu bildirilmektedir^43,44 .

 Kolşisin dozu alınmazsa ataklar kısa süre içerisinde tekrar  başlayabilir. Bir çalışmada kolşisini   bir süre kullandıktan sonra atakları kaybolan çocukların  tedavilerini kestikleri ve ilacı kestikten sonraki bir hafta içerisinde şiddetli ataklar geçirdikleri bildirilmiştir^1,43. Bu yüzden kolşisin alırken  atakları oldukça azalan hastalar veya tam tersine atakları azalmayan hastalara bile hastalığın  seyri nedeniyle kolşisin kullanmaya ömür boyu devam etmeleri  önerilmektedir^8-12 .

 Kolşisin, FMF’e bağlı amiloidoz gelişimini önlemede etkili olduğu kadar, ağır proteinürisi olan hastalarda bile böbrek fonksiyonlarındaki bozulmayı azaltmaktadır^1,43. Daha önceden amiloidoza bağlı nefrotik sendrom gelişmiş  olgularda uzun süreli kolşisin kullanımının etkili olmadığı düşünülürken, Zemer⁴⁵ ve arkadaşları  kolşisin tedavisi ile böbrek hasarı geri dönen FMF- amiloidoza bağlı nefrotik sendromlu 3 erişkin hasta bildirmeleri üzerine bu düşünce değişmiştir. Daha sonra kendi izlemimizde olan kolşisin tedavisi ile gerileyen FMF-amiloidoza bağlı bir çocuk nefrotik sendrom olgusu literatüre rapor edilmiş, Zemer ve arkadaşlarının görüşlerinin geçerliliği çocukluk yaş grubunda da desteklenmiştir⁴⁶.  Bu olgunun bildirimine yanıt olarak  İsrail ve Ermenistan’dan da kolşisin tedavisi ile nefrotik sendromun düzeldiği çocuk olgular bildirilmiştir.

Kolşisin  bazı yan etkileri olsa da, genelde güvenli bir ilaçtır ve hastalar tarafından iyi tolere edilmektedir. Belli başlı yan etkilerinden bulantı, kusma, hafif seyirli diare gibi gastrointestinal rahatsızlıklar genellikle geçicidir ve doz azaltımıyla gerilemektedir. Kronik tedaviyle nadir de olsa malabsorbsiyon, geçici alopesi, miyopati, nöropati, kemik iliği baskılanması, azospermi gibi yan etkiler  görülebilmektedir. Erkek ve dişi fertilitesi üzerine etkisi açık değildir¹².

Ataklar sırasında kolşisin dışında indometazin gibi NSAİD da kullanılabilmektedir. Steroid tedavisinin genelde etkisiz olduğu bildirilmektedir¹².                                                           

Ülkemizde Tunca⁴⁸ ve arkadaşları kolşisin tedavisine dirençli hastalarındaki atakların tedavisinde interferon alfayı (IFNµ) atağın hemen başında cilt altı vererek yanıtı gözlemişler ve toplam 21 atağın 18’inde atakların sonlandığı görülmüştür. Bu tedavi şekli için plasebo kontrollü çift-kör çalışmaya ihtiyaç olduğu belirtilmiştir ⁹.

2.1.9 FMF’İN  PROGNOZU

Amiloidoz gelişimi FMF’in korkulan bir komplikasyonudur⁴³. Çoğu hasta 40 yaşına kadar amiloidoz geliştirmektedir¹¹. Amiloidoz birincil olarak böbrek amiloidozu şeklinde karşımıza çıkar ve hasta sırasıyla proteinüri, nefrotik sendrom, kronik böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek yetmezliği süreçlerinden geçer ve bu süreç proteinürinin görülmesinden itibaren ortalama 5 ile 7 yıl kadardır⁸. Amiloidozdan kaybedilen hastaların %90’ı 40 yaşın altında, %6’sı ise 10 yaş altındadır⁹. Ülkemizde yapılan bir çalışmada FMF’li olgularda amiloidoz geliştikten 6ay-5 yıl (ortalama 2.7 yıl) sonra böbrek yetmezlik geliştiği ve FMF’e bağlı ölümlerin üremiye, tromboembolik komplikasyonlara ve infeksiyonlara bağlı olduğu tespit edilmiştir³.

Dr.Behçet ŞİMŞEK